Η Αρίνα Σαμπαλένκα ξεκίνησε με φόρα την υπεράσπιση του τίτλου της στο US Open, νικώντας την Ρεμπέκα Μασαρόβα με καθαρό 2-0 σετ, με σκορ 7-5, 6-1. Η 27χρονη Λευκορωσίδα παρουσίασε ένα επιβλητικό παιχνίδι, αν και στο πρώτο σετ χρειάστηκε να παλέψει σθεναρά απέναντι στη Νο.108 Ισπανίδα. Στον δεύτερο γύρο, θα συναντήσει την Πολίνα Κουντερμέτοβα, που προκρίθηκε ύστερα από την αποχώρηση της Νούρια Ντίαζ, με το σκορ 2-2 στο πρώτο σετ.
Στο διακύβευμα του πρώτου σετ, η Μασαρόβα, κάνοντας ένα love game, κατάφερε να ισοφαρίσει σε 2-2 και βρήκε γρήγορα προβάδισμα με 3-2, αλλά η Σαμπαλένκα αντέτεινε την ισοπαλία και προηγήθηκε 4-3, καταφέρνοντας να κλείσει το σετ στο 12ο game, κατακτώντας το με 7-5.
Στην αρχή του δεύτερου σετ, η Μασαρόβα προηγήθηκε 0-40 στο πρώτο game, ωστόσο η Σαμπαλένκα ανέκτησε τον έλεγχο και προχώρησε με σημαντικά break, καταφέρνοντας να φτάσει στο 6-1 σε μόλις 81 λεπτά.
Η Έμμα Ραντουκάνου, που αναδείχθηκε πρωταθλήτρια το 2021, ξεπέρασε εύκολα την Ενα Σιμπαχάρα, κερδίζοντας 6-1, 6-2 σε 62 λεπτά. Στον επόμενο γύρο την περιμένει η Τζανίς Τιέν, που έκανε την έκπληξη, νικώντας τη Βερόνικα Κουντερμέτοβα με 6-4, 4-6, 6-3, σημειώνοντας την πρώτη νίκη Ινδονησίας σε Grand Slam κύριο ταμπλό μετά από 22 χρόνια.
Στον αντίποδα, η Αλεξάντρα Εάλα κατάφερε να αποκλείσει την Κλάρα Τάουσον, Νο.14, σε ένα αμφίρροπο αγώνα που κατέληξε με 6-3, 2-6, 7-6(11), αναδεικνύοντας το ταλέντο της νεαρής παίκτριας από τις Φιλιππίνες. Στο super tie break, η Εάλα, αν και προηγήθηκε, βρέθηκε ισόπαλη, αλλά στο τέλος κατάφερε να πάρει την πρόκριση με 13-11.
Η Λέιλα Φερνάντεζ εξασφάλισε εύκολα την πρόκριση απέναντι στην Καναδέζα Ρεμπέκα Μαρίνο, με 6-2, 6-1, ενώ η Τερέζα Βαλέντοβα, έκανε μια εντυπωσιακή είσοδο στο US Open με νίκη επί της Λουτσία Μπρονζέτι, κατακτώντας το ματς με 6-3, 3-6, 6-4.